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U disordine di stress post-traumaticu (PTSD) hè carattarizatu da una disfunzione in a capacità di neutralizà e risposti di paura à i signali associati à u traumu.I studii umani è animali indicanu differenzi in l'implicazione di certi spazii di a corteccia frontale cum'è mediatori chjave chì determinanu u successu di a suppressione di u timore, ma l'interazione di i circuiti neurali chì determinanu l'implicazione differenziale di sti spazii ùn hè micca chjaru.Per capisce megliu cumu e differenze individuali in u ricordu di l'estinzione sò riflesse in e differenze in l'attività di u circuitu neuronale, avemu marcatu proiezioni da a corteccia sublimbica di ratto (IL) cù tracciatori retrogradi è paragunate proiezioni neuronali in l'internu è fora di i neuroni di proiezione IL.Avemu analizatu sti dati, raggruppenduli secondu u gradu di preservazione di a memoria di fading in i rati.Avemu trovu chì in i celi chì prughjettanu IL, i neuroni in u parathalamus posteriore anu manifestatu una attività aumentata in i rati, chì mostravanu una bona ricurda di estinzione.In più di e cellule chì proiettanu IL, l'attività aumentata di Fos hè stata osservata in i zoni selezziunati di u claustrum di u ratu è l'ippocampu ventrale cù una bona risuluzione.I nostri risultati indicanu chì e differenze in u ricordu di l'estinzione sò assuciati cù mudelli specifichi di l'attività neurale in e fora di e proiezioni IL.
U cundizionamentu di u timore si trova quandu un stimulus neutru hè assuciatu cù un stimulu incondizionatu aversivu (UCS), cusì chì u stimulu neutru urigginariu, avà u stimulu cundiziunatu (CS), elicites una risposta di timore cundizionatu (CR) in l'absenza di l'UCS.L'inversione di u timore cundizionatu hè stata guidata da una diminuzione di CR à CS per a presentazione ripetuta di CS in l'absenza di UCS1.Ricerche precedenti anu dimustratu chì u disordine di stress post-traumaticu (PTSD) hè assuciatu cù l'incapacità di ricurdà l'estinzione di risposti di paura condizionata2.A basa di a terapia cognitiva cumportamentale per u trattamentu di u disordine di stress post-traumaticu hè a terapia di esposizione basata nantu à l'estinzione di risposti di paura apprese3,4.Per quessa, studii di e differenze individuali in u timore di l'estinzione di i roditori è i meccanismi neurali sottostanti ponu aiutà à elucidare e differenze in e risposte umane à u traumu è u trattamentu di u disordine di stress post-traumaticu.Malgradu u prugressu in l'identificazione di i meccanismi neurali chì distinguenu i ricordi di l'estinzione riesciuti da quelli chì ùn anu successu, resta assai per esse scupertu.
I mudelli di roditori sò utili in questu travagliu perchè ci sò differenzi individuali significativi in ​​u ricordu di l'estinzione di roditori7,8,9,10.I travaglii precedenti chì investiganu i miccanismi neurali di l'estinzione di u timore à u livellu di a pupulazione hà dimustratu chì l'attivazione di a corteccia infralibica (IL) hè necessaria per a ricurdanza di l'estinzione (refs 11, 12, 13, ma vede 14), è certi studii anu truvatu una diminuzione di l'attività di roditori in IL chì mostra una memoria povera di l'estinzione paragunata à i roditori, chì sò ben temuti.Tuttavia, i meccanismi per i quali l'IL sò implicati in modu differenziale in facilità l'eliminazione di u timore in i roditori paragunati à quelli chì mostranu un'estinzione più debule ùn sò micca chjaru.
Una pussibilità hè chì e differenze in a memoria di l'estinzione di u timore trà l'individui sò u risultatu di l'attivazione differenziale di IL afferenti specifichi.Studi anatomichi18 anu dimustratu chì diverse zoni corticali è subcorticali di u cervellu mandanu proiezioni densi à IL, chì à u turnu manda proiezioni efferenti à parechje zone di u cervellu.I studii à u livellu di a pupulazione anu dimustratu chì e proiezioni di IL à l'amigdala sò impurtanti per acquistà l'estinzione di u timore20,21,22 è l'input IL da l'amigdala basolaterale (BLA) hè ancu assuciatu cù l'apprendimentu di l'estinzione.Ci hè menu ricerca nantu à l'implicazione di i circuiti centrati in IL in u ricurdamentu di l'estinzione, anche se u travagliu recente suggerisce chì l'ippocampu ventrale è dorsale sò implicati in a prediczione di IL.I projezzioni efferenti di l'IL à u nucleu recombining di u thalamus, apparentemente, participanu ancu à a memoria di l'extinzione di u timore.
Questi studii precedenti cumincianu à pintà un ritrattu di l'interazzione di i circuiti neurali implicati in a ricumpensa di l'estinzione, ma ci sò assai pocu dati nantu à se l'attività in i circuiti neurali centrati in IL influenza e differenzi individuali in u ricurdamentu di l'estinzione.Quì, avemu cercatu di determinà se e differenze in a memoria di l'estinzione di u timore trà l'individui sò assuciati cù cambiamenti in l'attivazione di input IL in regioni cerebrali specifiche.In particulare, avemu valutatu l'attivazione di e cellule afferenti IL in u nucleu paraventricular di u thalamus (PVT), a clavicula (CLA), BLA è l'ippocampu ventrale (vHPC).Sti rigioni di u cervellu sò stati scelti sia perchè mandanu projezzioni densi à IL è perchè ci hè ragiuni per sospettà ch'elli ponu esse implicati in l'espressione di l'estinzione di u timore 18 .Per esempiu, un studiu recente hà dimustratu chì PVT, una regione cunnisciuta per esse implicata in l'acquistu di u timore è a ripruduzzione, hè necessariu per a ripruduzzione di l'estinzione.Inoltre, studii precedenti anu dimustratu l'aumentu di l'attività di l'amigdala basale è vHPC in i rati chì esprimenu memoria di estinzione.Infine, l'analisi di u claustrum hè più esplorativa postu chì nimu di u travagliu previ hà valutatu u so rolu in l'estinzione.Tuttavia, un travagliu recente suggerenu chì ghjoca un rolu in u cundizionamentu contextuale di a paura29.
I tracciatori retrogradi conjugati à GFP virali sò stati iniettati in l'IL di i rati prima di a prova di cumportamentu, è l'attività di Fos in afferenti IL hè stata misurata durante a ripetizione di l'estinzione, u ricordu di paura, è in i rati chì ùn sò micca sottumessi à teste di cumportamentu.I nostri risultati indicanu chì e proiezioni da u thalamus paraventricular posteriore à l'IL mostranu una attività aumentata in i ratti chì ricurdanu bè l'estinzione.In più di e previsioni di IL, l'attività neurale in certi spazii di a clavicule è l'ippocampu ventrali hè stata aumentata in i rati chì anu regressu bè.I nostri risultati mostranu chì i mudelli di l'attività neurale intrinseca è estrinseca prughjettati nantu à IL sò assuciati cù differenzi individuali in a memoria di l'estinzione di u timore.
Cinquanta-quattru ratti maschi adulti Sprague-Dawley (300-325 g à l'arrivu) ottenuti da Charles River Laboratories (Raleigh, NC) sò stati usati cum'è sugetti.I rati sò stati allughjati in coppie, cù accessu liberu à l'alimentariu è l'acqua, nantu à un ciculu di luce / scuru di 12 ore (luci nantu à 7 am).Dui gruppi di ratti (n = 28 è n = 26) sò stati utilizati per questi esperimenti.Dopu l'esclusione di a morte, l'errore kirurggicu, a mancanza di espressione di GFP in u situ di destinazione, a qualità di u tissutu poveru è i prublemi di cumportamentu (spiegati in Methods), u gruppu di ricurdamentu di l'estinzione include 21 ratti è u gruppu di ricurdamentu di u timore include 7 rati, gabbie di casa.u gruppu era custituitu da 7 rati (35 rati eranu inclusi in l'analisi finali).Tutte e prucedure sò state appruvate da u Cumitatu Istituziunale di Cura è Uso di l'Animali di l'Università di Stony Brook è sò state in cunfurmità cù e Linee ARRIVE (https://arriveguidelines.org) è e Linee NIH per a Cura è l'Usu di l'Animali di Laboratoriu.
I rati sò stati trattati dui ghjorni prima di a cirurgia.I ratti sò stati anestetizzati cù ketamina (87 mg / kg) è xilazina (10 mg / kg), posti in un apparatu stereotaxic (Stoelting, Woodale, IL) è anu ricevutu iniezioni unilaterali di AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) in IL.(equilibriu injections left and right).Per l'iniezione, una cannula 22-gauge hè stata abbassata in u locu (AP: + 3.00, ML: ± 0.6, DV: - 5.2).Inserisce una cannula interna 28G (cunnessa à una pompa di infusione via un tubu PE 20) in a cannula guida per furnisce 0,6 µl di virus à una velocità di 0,15 µl per minutu è lasciate in u locu per 5 minuti dopu chì l'infuzione hè intatta..Dopu à a sutura, i rati sò stati injectati cù meloxicam (1 mg / kg) è appena si sò stati capaci di spustà, sò tornati à e so cage.I ratti sò stati tenuti in e so gabbie per circa 7 settimane per permette a ricuperazione di virus è u trasportu retrogradu.Trè ratti sò morti sottu anestesia, risultatu in 51 ratti (94%) ricuperendu cù successu da a cirurgia.
Tutte e prucedure sò state realizate in 32 cm × 25 cm × 21 cm conditioning chambers (Clever Systems Inc., Reston, VA) allughjatu in 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm boxes d'isolazione di sonu (Clever Sys. . Inc.).).Durante l'apprendimentu di l'estinzione è e sessioni di ricurdamentu di l'estinzione, u cuntestu hè statu cambiatu per esse sfarente da u cuntestu cundizione originale.A cundizione A (generazione di timore) includeva 28-volt incandescente, lampadine di casa (Chicago Micro Lighting, UK), mentre chì a cundizione B (formazione di estinzione, prova di ricurdamentu d'estinzione è prova di ricurdamentu di paura) includeva lampade LED infrarossi (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Cina;U48R).Inoltre, mentre u Context A hà un pavimentu slatted anti-vibrazioni cù pareti in acciaio inox è plexiglas, u Context B cuntene inserti di metallu dipinti posti nantu à u pavimentu è i muri.A forma di u Context B hè statu ancu mudificatu mettendu un insertu di metallo curvo di 33,5 cm x 21,3 cm in una camera di condizionamentu standard.Inoltre, in u cuntestu A, e camere sò state sguassate cù l'acidu acìticu 5%, mentre chì in u cuntestu B e camere sò state sguassate cù l'idrossidu di ammoniu 5%.Infine, in u cuntestu B, i rati sò stati purtati in a sala di prova in buckets piuttostu chè esse rotulati in gabbie nantu à carretti.Sessioni di cumportamentu sò stati registrati cù a camera superiore, è u segnu di video da ogni camera hè stata alimentata in u software (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) chì hà evaluatu u cumpurtamentu fading basatu annantu à i cambiamenti di pixel.I paràmetri sò stati scelti in modu chì u cumpurtamentu di u fading stimatu da l'urdinatore currisponde strettamente à u cumpurtamentu di l'osservatori furmati stimatu manualmente.Un valore chì indica u percentuale di u tempu di congelazione in un intervallu di 30 seconde.
Tutti i prugrammi di cumportamentu sò realizati durante a parte di luce di u ciculu di luce / scuru.I rati sò stati trattati 5 ghjorni prima di l'iniziu di i prucessi di cumportamentu è trasportati à a stanza di cumportamentu per l'ultimi trè ghjorni di trattamentu.U primu ghjornu di a prova di cumportamentu, un gruppu di ratti di ricurdamentu di l'estinzione sò stati posti in un riflessu cundizionatu di paura, poi posti in u cuntestu A, datu un periodu d'acclimatazione senza stimulazione di 6 minuti, è dopu datu e duie combinazioni di 4 kHz, 76 dB, 30 s. .tonu è terminazione generale, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).Per tutti l'entrenamentu di cumportamentu, i rati sò stati tornati à e cage 2 min dopu l'ultima presentazione di u stimulus.U ghjornu dopu, i rati di u gruppu di ricurdamentu di l'estinzione sò stati posti in a sala di cuntestu B è eseguitu 20 presentazioni di sonu (2 min ITI) cum'è furmazione di estinzione dopu un periodu di abituazione di 6 min.U ghjornu dopu, i rati in u gruppu di ripruduzzione di l'estinzione sò stati esposti à 4 toni in u cuntestu B dopu un periodu di acclimatizazione di 6 minuti cum'è una prova di estinzione.I ratti in u gruppu di memoria di l'estinzione sò stati perfusi 60 minuti dopu a sessione di cumportamentu.Un gruppu di ratti di cuntrollu chì evocanu ricordi di paura sò stati sottumessi à a listessa prucedura in u primu ghjornu di a risposta cundizionata di u timore in u cuntestu A. Quaranta ottu ore dopu, i rati sò stati posti in a sala di cuntestu B è sottumessi à presentazioni audio 4 (2-). minuti ITI) cum'è una prova di ricurdà.timore dopu à un periodu di acclimatazione di 6 minuti.I rati sò stati perfusi 60 minuti dopu a sessione di cumportamentu.Un gruppu di rati di cuntrollu domesticu sò stati in i so gabbie di casa in tuttu l'esperimentu è sò stati perfusi in u stessu ghjornu cum'è i rati sperimentali.Ognunu di i dui gruppi di rati hè statu divisu in duie serie, è u numaru d'animali in ogni gruppu era equilibratu trà e serie.Un ratu in u gruppu di i ricordi di u timore hè statu esclusu da l'analisi perchè ùn hà micca mostratu segni di cundizzioni di u timore (congelendu menu di 15% di u tempu durante a prova di ricordi di timore).Vede a Figura 2A per un diagramma di u timeline di cumportamentu.
I ratti sò stati overdosed cù a suluzione Fatal Plus (100 mg / kg), dopu perfused with ice-fred 10% PBS seguita da 10% buffered formalin.U cervu hè statu eliminatu è guardatu in una soluzione di saccarosi di 30% in formalin à 4 ° C per circa 1 settimana.Allora u cervellu hè statu congelatu è tagliatu in un criostatu di 40 µm di grossu.E sezioni sò state guardate sequenzialmente in 10% PBS à 4 ° C.Allora, l'immunofluorescenza hè stata realizata nantu à e sezioni flottanti chì cuntenenu a regione di u cervellu d'interessu.Sezioni sò stati lavati 3 volte in 10% PBS per 5 min ognunu.I rùbbriche sò stati poi incubati in una suluzione di bloccu 5% di serum di capra normale per 2 ore à a temperatura di l'ambienti, è poi lavatu trè volte per 5 minuti ognunu in 10% PBS.Sezioni sò state poi incubate durante a notte à 4 ° C. in anticorpi primari (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) diluted in 1% BSA in 10% PBS.U ghjornu dopu, e sezioni sò lavate in 10% PBS per 30 min à 4 ° C, dopu 3 volte per 5 min in 10% PBS è incubate cù un anticorpu secundariu (Alexa Fluor 594 capra anti-coniglio, conjugate rossu, 1: 500). ).) (Invitrogen, Carlsbad, CA) à a temperatura di l'ambienti per 2 ore.Dopu à 3 lavaggi supplementari in 10% PBS per 5 minuti, i sezzioni sò stati posti nantu à vetri di vetru è sigillati cù Fluoromount-G (Invitrogen).Vede l'imaghjini rapprisentanti di l'immunostaining in Figura 3G.
Un microscopiu fluorescente chì utilizeghja una camera digitale Infinity3 (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canada) è un mutore di luce (Lumencor, Beaverton, OR) cunnessu à un microscopiu Zeiss hè stata utilizata per acquistà imaghjini da ogni regione di u cervellu d'interessu, cumprese sezioni chì cuntenenu. IL senza immunofluorescenza.realizatu per cunfirmà a pusizione curretta di u situ di iniezione.L'imaghjini utilizati per u conte di e cellule sò stati ottenuti à un ingrandimentu 20x.Per ogni sezione di tissutu, pigliate una maghjina cù un filtru chì permette a visualizazione di GFP è una maghjina cù un filtru chì permette a visualizazione di l'Alexa Fluor red conjugate in l'anticorpu secundariu, è u software di imaging (Infinity Analyze, versione 3) hè stata utilizata per l'imaghjini. overlay.Acquisite tutte l'imaghjini di tutte e zone di u cervellu utilizendu u stessu tempu di esposizione è guadagnà paràmetri.Sei rati sò stati esclusi da l'analisi perchè a trasmissione principale di u virus hè accaduta fora di l'IL (88% hit rate).Ottu ratti più sò stati esclusi perchè, malgradu u virus chì attaccà IL, ùn anu micca mostratu una espressione GFP sufficiente in tutte e regioni di u cervellu di destinazione d'interessu.Inoltre, un ratu hè statu esclusu per via di una qualità di tissutu povira.
Aghjustate a luminosità è u cuntrastu per riduce u rumore di fondo in l'imagine J (NIH) utilizendu a stessa prucedura per ogni imagine.I cunti di cellule per e cellule marcate retrograde totali, e cellule totali marcate Fos, è e cellule totali doppie marcate sò stati realizati manualmente da u sperimentatore, chì ùn hà micca identificatu l'animali, utilizendu u plug-in di citometru Image J.I cunti di cellule sò stati nurmalizzati à cellule / mm2.Per analizà l'espressione di Fos in e cellule chì proiettanu IL, u numeru di cellule doppie marcate hè statu normalizatu à u numeru tutale di cellule marcate retrograde.Per l'analisi mBLA, mvHPC è pvHPC, i cunti di cellule da parechje imaghjini 20x sò stati sommati è nurmalizzati à cellule / mm2.Per l'analisi di u restu di e regioni di u cervellu, una maghjina 20x o una parte di una maghjina 20x hè stata analizata è normalizzata à cells / mm2.L'analisi vHPC includeu CA1, CA2 è regioni vHPC subdominanti.A Figura 1 mostra e regioni cerebrali analizate cù l'imaghjini chì delineanu u cunfini antero-posteriore di u pianu.
Abbreviazioni è locu di e regioni di u cervellu d'interessu.Spiegazione di abbreviazioni è locu di e regioni di u cervellu datu in u manuscrittu.Mappa di u cervellu di u duminiu publicu pigliata da Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3rd Edition, licenziatu sottu una Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), dispunibule per scaricà da https://larrywswanson.com.
U percentualità di u tempu di congelazione hè mediata annantu à un periodu di riproduzione di u tonu di 30 seconde, escludendu intervalli intermedi.I tassi di ricurdamentu di l'estinzione sò stati calculati esprimendu u percentualità di u tempu di sbiadimentu durante u ricurdamentu di l'estinzione cum'è u percentualità di u fade durante i primi 4 prucessi di furmazione di estinzione (fade durante quattru toni di ricurdamentu d'estinzione / fade durante i primi quattru toni di furmazione di estinzione * 100).I punteggi bassi indicano una buona memoria di dissolvenza, e i punteggi alti indicano una memoria di dissolvenza povera.I rati sò stati classificati per u puntu di ricurdamentu di l'estinzione, cù i rati in u terzu superiore di u puntu di ricurdamentu di l'estinzione classificatu cum'è "ratti d'estinzione male" è i rati in l'ultimi dui terzi di u puntu di ricurdamentu di l'estinzione sò stati classificati cum'è "boni".Ratti sbiaditi di memoria.
I testi non parametrici sò usati perchè e dati spessu violanu l'assunzioni nantu à a distribuzione normale è / o l'homogeneità di varianze.A correlazione di u rangu di Spearman hè stata aduprata per determinà s'ellu ci era una associazione significativa trà i punteggi di ricurdamentu di l'estinzione è i marcatori Fos è i marcatori duali in e regioni cerebrali d'interessu in tutti i rati sottumessi à a prova di ricurdamentu di l'estinzione.U Mann-Whitney U-test hè stata utilizata per determinà s'ellu ci era una diferenza trà dui gruppi indipendenti.A prova Kruskal-Wallis hè aduprata per determinà se 2 o più gruppi differiscenu l'una di l'altru, è a prova di paraguni multipli Dunn hè usata quandu l'statistica Kruskal-Wallis hè significativa.Fading durante l'apprendimentu di l'estinzione hè stata valutata utilizendu misure ripetute analisi di varianza cù u gruppu cum'è u fattore inter-sugettu è a prova cum'è u fattore intra-sugettu. I risultati sò stati cunsiderati significativi quandu p <0,05 per tutti i testi statistichi. I risultati sò stati cunsiderati significativi quandu p <0,05 per tutti i testi statistichi. Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. I risultati sò stati cunsiderati significativi à p <0.05 per tutti i testi statistichi.当所有统计检验的p < 0.05 时，结果被认为是显着的。当所有统计检验的p < 0.05 时，结果被认为是显着的。 Результаты считались значимыми при p < 0,05 для всех статистических тестов. I risultati sò stati cunsiderati significativi à p <0.05 per tutti i testi statistichi.
A Figura 2 mostra a cronologia sperimentale (Figura 2A) è a distribuzione di freccia di tutti i rati sottumessi à l'estinzione (Figura 2B). Rats in i gruppi di estinzioni boni è poveri differenu significativamente in questi puntuazioni di ricurdamentu di estinzione calculati (U = 0, p <0.001) (Fig. 2C). Rats in i gruppi di estinzioni boni è poveri differenu significativamente in questi puntuazioni di ricurdamentu di estinzione calculati (U = 0, p <0.001) (Fig. 2C). Крысы в ​​​​группах с хорошим и плохим угашением значительно различались по этим раснием значительно различались по этим расним раснчались минания угашения (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). I ratti in i gruppi di estinzione boni è poveri differiscenu significativamente in questi tassi di ricurdamentu di estinzione calculati (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着存在显着存在显着存在显着弈（（（（（（ 0.0 2C）. U = 0，p <0,001）（图2C， В этих рассчитанных показателях припоминания угашения крысы в ​​​​группах с хорошим и хорошим и плашения ьно различались (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). In questi tassi di ricurdamentu di estinzione calculati, i ratti in i gruppi di estinzione boni è poveri differiscenu significativamente (U = 0, p <0.001) (Figura 2C).Ùn ci era micca una diferenza significativa in u tempu di congelazione trà i gruppi cù una bona estinzione, una povira extinzione è u timore di ricurdà durante u periodu di basa di a sessione riflessa cundizionata di teme (X2 (2) = 2.746, p = 0.253) (Figura 2D).Inoltre, durante a presentazione di u primu tonu di u riflessu cundizionatu di u timore, ùn ci era micca una diferenza significativa in u tempu di congelazione trà i gruppi cù una bona estinzione, una povira extinzione è u timore di ricurdà (X2(2) = 1.107, p = 0.575), cum'è ancu durante a paura durante i secondi toni.Duranti a sessione di cundizzioni, ci era una diferenza significativa in u tempu di congelazione trà i gruppi cù una bona estinzione, una povira estinzione è u timore di ricurdà (X2 (2) = 2.214, p = 0.331) (Figura 2D).Ùn ci era ancu una differenza significativa in u tempu di fade trà i gruppi di estinzione boni è poveri durante u periodu di furmazione di estinzione di basa (U = 45.00, p = 0.799) (Figura 2D). In seguitu, ci era un effettu principalu significativu di u bloccu di prova (5 toni per bloccu) nantu à u tempu spentu a congelazione durante a sessione di furmazione di l'estinzione (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), chì indica chì l'apprendimentu di l'estinzione hè accadutu (Fig. 2D). ). In seguitu, ci era un effettu principalu significativu di u bloccu di prova (5 toni per bloccu) nantu à u tempu spentu a congelazione durante a sessione di furmazione di l'estinzione (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), chì indica chì l'apprendimentu di l'estinzione hè accadutu (Fig. 2D). ). Затем наблюдалсльный основно эфиTEгобнов На влокатие трение трение новкиморае трение трение трение трение во вуtморае во влотнат на вуатрад трение во влотнат на вуаморае во влотнат на ватрад наавкиморае во вуморае во влотнат на вкатрае навотраде на уки уашения (f (2.884, 5 4,80) = 8.331, p <0,001), что •казывабывает на усо ббучение Vусошению угасхонию угасходию угасходело ( рис. 2D). Ci era tandu un effettu principalu significativu di u bloccu di prova (5 toni per bloccu) nantu à u tempu pigliatu per congelare durante l'addestramentu di l'estinzione (F(2.884, 54.80) = 8.331, p < 0.001), chì indicava chì l'apprendimentu di l'estinzione era accadutu (Fig. . 2D). ).接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效块（8，（8，（） 31，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） ） 。接下来，在消退训练期间，试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主敼的主效块（8，（8，（） 31，p < 0.001），表明发生了消退学习（图2D） ） 。 Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значитению значитено висоне блоки мя замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашение угашению (пиродию . 2D). Allora, durante l'apprendimentu di l'estinzione, i blocchi di prova (5 toni per bloccu) anu avutu un effettu principalu significativu nantu à u tempu di fade (F (2.884, 54.80) = 8.331, p < 0.001), chì indicanu chì l'apprendimentu di l'estinzione avia fattu (Fig. .2D) .In ogni casu, u gruppu di estinzione (F (1, 19) = 3.091, p = 0.095) ùn hà micca avutu un effettu significativu nantu à u tempu di fade in tuttu u periodu di furmazione di estinzione, è ùn ci era micca interazzione trà u bloccu di prova è u gruppu di estinzione (F (4). , 19)).76) = 1.890, p = 0.121) (Fig. 2D). Durante a sessione di prova, ci era una differenza significativa trà i gruppi di bona estinzione, estinzione povera è timore di ricurdà in u tempu passatu in congelazione durante u periodu di basa (X2 (2) = 8.569, p = 0.014) cusì chì u gruppu di ricurdamentu di a paura si congelava significativamente. più di u gruppu di estinzione bona (Mean Rank Diff. = 10.57, p = 0.017), ma micca u gruppu di estinzione poviru (Mean Rank Diff. = - 3.714, p > 0.999) (Fig. 2D). Durante a sessione di prova, ci era una differenza significativa trà i gruppi di bona estinzione, estinzione povera è timore di ricurdà in u tempu passatu in congelazione durante u periodu di basa (X2 (2) = 8.569, p = 0.014) cusì chì u gruppu di ricurdamentu di a paura si congelava significativamente. più di u gruppu di estinzione bona (Mean Rank Diff. = 10.57, p = 0.017), ma micca u gruppu di estinzione poviru (Mean Rank Diff. = - 3.714, p > 0.999) (Fig. 2D).Duranti a sessione di prova, ci era una differenza significativa trà a bona estinzione, l'estinzione povera è i gruppi di ricurdamentu di u timore in u tempu passatu in congelazione durante u periodu di basa (X2(2) = 8.569, p = 0.014), cusì chì u gruppu di ricurdamentu di u timore si congelava. significativamente.больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но но не вымирания средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). più grande ch'è in u gruppu d'estinzione bona (differenza di ranking media = 10.57, p = 0.017) ma micca in u gruppu di estinzione mala (differenza di classificazione media = -3.714, p> 0.999) (Figura 2D).在测试期间，良好消退组、不良消退组和恐惧回忆组在基线期冻结时间昹结时间昖倷靨(2) = 8,569，p = 0,014），因此恐惧回忆组冻结显着超过良好的灭绝组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714（p > 0,99弉）D）在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时退组 方间 方间 方间（（x2 (2) = 8,569 ， p = 0,014） ， 恐惧 回忆组 冻结 显着 良好 的 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差绝组（平均秩差= – 3,714＾0,017（（9）（99） В течение периода тестирования наблюдалась значительная разница между группой с хого плохим угашением и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на ис 2, p = 0,014), поэтому припоминание страха группа замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не групанием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не групошим средняя разница рангов азница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). Duranti u periodu di prova, ci era una diferenza significativa trà u gruppu di l'estinzione bona, u gruppu di l'estinzione povira, è u gruppu di ricurdamentu di u timore in quantu à u tempu di congelazione à a basa (X2(2) = 8.569, p = 0.014), cusì u timore ricurdà. U gruppu si congela significativamente più frequentemente di u gruppu cù una bona estinzione (diffirenza media di gradu = 10.57, p = 0.017) ma micca u gruppu cù l'estinzione povira (differenza di gradu media = -3.714, p> 0.999) (Figura 2D).U gruppu d'estinzione bona, u gruppu d'estinzione povira, è u gruppu di ricurdamentu di u timore anu avutu ancu tempi di fade significativamente diffirenti durante a presentazione di u tonu di a sessione di prova (X2 (2) = 14.93, p = 0.001), cusì u gruppu di boni estinzioni avia significativamente menu menu. tempu.u tempu di congelazione chè in u gruppu d'estinzione debbuli (diffirenza media di rango = 9.286, p = 0.044) è u gruppu di memoria di teme (differenza di gradu media = 13.86, p = 0.001) (Fig. 2D).
Differenzi individuali in u ricordu di l'estinzione.(A) Schema di prucedure chirurgiche è comportamentali.(B) Distribuzione di frequenza chì mostra differenze individuali in punteggi di memoria chì sparisce.(C) Evidenza chì i gruppi cuncepiti basatu annantu à i punteggi di ricurdamentu di estinzione calculati rapprisentanu dui fenotipi diffirenti.(D) Percentuale media di u tempu chì i topi si congelanu per una cattiva estinzione, una bona estinzione, è un ricordu di paura in 30 seconde cellule di una sessione di riflessu di paura cundizionata, in toni 20, 30 s, colapsatu in 5 blocchi durante a sessione di apprendimentu di estinzione (4 tones ) .ognunu), è in quattru toni in sessioni di ricordi di sbiadimentu è ricordi di paura.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001. *p <0,05，**p <0,01，***p <0,001，****p <0,0001. *p <0,05，**p <0,01，***p <0,001，****p <0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, **** p < 0,0001.
Un indicatore retrogradu hè statu injected in l'IL (Fig. 3A) è u nùmeru di celluli GFP + longu l'assi anteriore-posteriore di a regione di interessu hè statu determinatu (Fig. 3B-F).Ci era una diferenza significativa in u numeru di cellule GFP + trà PVT anteriore, mediu è posteriore (X2(2) = 8.200, p = 0.017), cusì mPVT hà dimustratu significativamente più cellule GFP + cà aPVT (rangu mediu) Diff.= 18.37, p = 0.035) è pPVT (mean rank Diff. = 17.71, p = 0.045) (Fig. 3C).Ancu se parechji animali ùn anu micca rilevatu alcuna cellula GFP + in pCLA è per quessa ùn pudianu micca mappa l'attività in questa regione, ùn ci era micca differenza significativa trà CLA anteriore, mediu è posteriore (X2(2) = 5.596, p = 0.061).Numero di cellule GFP + (Figura 3D).Dopu, postu chì alcune cellule GFP + sò state truvate in aBLA o avHPC in parechji rati, solu a mità è a volta di sti spazii sò stati analizati.U BLA mediu è posteriore (U = 393, p = 0.009) differianu significativamente in u numeru di cellule GFP +, cusì pBLA mostrava più proiezioni IL di mBLA (Figura 3E).In listessu modu, ci era una differenza significativa trà vHPC mid è posteriori, cusì pvHPC mostrava più proiezioni IL di mvHPC (U = 403.5, p = 0.014) (Figura 3F).A figura 3G hè una maghjina esemplare chì mostra Fos, aavRG-GFP è cellule doppie etichettate.
Quantificà l'afferenti IL in tutta a regione di u cervellu d'interessu.(A) Rappresentazione schematica di a distribuzione di aavRG-CAG-GFP in IL ratu sanu.(B) L'imaghjini rapprisentanti di marcatori retrogradi in diverse lochi anteroposteriori in a regione di u cervellu d'interessu.Quantificazione di l'etichettatura retrograda longu l'assi anteroposteriore (C) thalamus paraventricular, (D) clavicule, (E) tonsilla basolateral, è (F) ippocampus ventrale.(G) Immagini rappresentative chì mostranu l'etichettatura retrograda aavRG, l'etichettatura Fos, è l'etichettatura doppia aavRG è Fos in aPVT.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media. * p < 0,05, ** p < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01. *p < 0,05, ** p < 0,01. *p < 0,05, ** p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01.Barre d'échelle 100 µm.A mappa di u cervellu di u duminiu publicu in u pannellu A hè riprodotta da Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3rd Edition, licenziatu sottu a Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc). )./4.0/) dispunibule per scaricà da https://larrywswanson.com.
L'attività Fos specifica per a proiezione globale è IL hè stata analizata in aPVT, mPVT è pPVT in tutti i rati.Ùn ci era micca una diferenza significativa trà una bona estinzione, una povira estinzione, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in aPVT (X2 (3) = 3.888, p = 0.274) (Fig. 4A), nè ci era una correlazione significativa trà Fos. in aPVT trà l'espressione è l'estinzione richiamata (rs = 0.092, p = 0.691) (Figura 4B) o trà l'espressione Fos in aPVT IL afferents and extinction recall (rs = 0.143, p = 0.537) (Figura 4D).In ogni casu, in aPVT IL afferents, l'espressione Fos differìu significativamente trà a bona estinzione, a povira estinzione, u timore di u timore è i gruppi di cellule di casa (X2(3) = 15.05, p = 0.002), cusì u gruppu di ricurdamentu di u timore dimustrava una estinzione relativamente bona.regressione (differenza di ranking media = 11.54, p = 0.003), regressione povira (differenza di classificazione media = 10.57, p = 0.034), è di cellula di casa (differenza di ranking media = 12.79, p = 0.005) gruppi (Fig. 4C).In più, ùn ci era micca una diferenza significativa trà a bona estinzione, l'estinzione povera, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa per l'espressione Fos in mPVT (X2 (3) = 2.272, p = 0.518) (Fig. 4E) è per l'espressione Fos in mPVT..Correlazione significativa cù u richiamo di l'estinzione (rs = 0.168 p = 0.468) (Figura 4F).Ancu s'ellu ci era una diferenza significativa trà u bonu, u cattivu, u timore, è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in cellule mPVT afferenti IL (X2(3) = 9.252, p = 0.026), a comparazione post hoc ùn hà micca revelatu nimu o dui.Differenze significativa trà i gruppi (Figura 4G).Inoltre, ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in e cellule mPVT IL-afferenti è u ricordu di estinzione (rs = 0.174, p = 0.450) (Figura 4H). In seguitu, ci era una diferenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u pPVT (X2 (3) = 13.89, p = 0.003), cusì chì u gruppu di estinzione bona (Mean Rank) Diff. = 14.96, p = 0.010), ma micca u poviru estinzione (Mean Rank Diff. = 12.86, p = 0.113) o u timore di u gruppu di ricurdà (Mean Rank Diff. = 2.571, p> 0.999), mostrava più espressione Fos cà l' gruppu cage in casa (Fig. 4I). In seguitu, ci era una diferenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u pPVT (X2 (3) = 13.89, p = 0.003), cusì chì u gruppu di estinzione bona (Mean Rank) Diff. = 14.96, p = 0.010), ma micca u poviru estinzione (Mean Rank Diff. = 12.86, p = 0.113) o u timore di u gruppu di ricurdà (Mean Rank Diff. = 2.571, p> 0.999), mostrava più espressione Fos cà l' gruppu cage in casa (Fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плохтеми между а и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим с хорошим гирошим Diff. = 14,96, p = 0,010) страхе (средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). In più, ci era una differenza significativa trà una bona estinzione, una povera estinzione, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in pPVT (X2(3) = 13.89, p = 0.003), cusì chì u gruppu di boni estinzioni (rank mediu Diff. = 14.96, p = 0.010), ma micca in u gruppu d'estinzione poveru (differenza di gradu media = 12.86, p = 0.113) o u gruppu di memoria di paura (differenza di rango mediu = 2.571, p> 0.999), dimustrava una espressione Fos più pronunciata chè in u gruppu di cellule di casa (Figura 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 在 显着 差消 （3（（92. p = 0,003） 使得 消组 （（Mean Rank Difff.= 14.96, p = 0.010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12.86, p = 0.113) 或恐惧回忆组(Mean Rank Diff. = 2.86, p = 0.113)笼组（图4I ）。= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) ）。Siconda, ci sò stati differenzi significati in l'espressione Fos in pPVT trà u bonu, u cattivu, u timore, è i gruppi di cellule di casa (X2(3) = 13.89, p = 0.003), facendu u gruppu di ingesta bona (differenza di ranking media = 14.96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или груже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) ца рангов = 2,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0.010), ma micca peggiu in l'estinzione (diffirenza media di u rangu = 12.86, p = 0.113) o u gruppu di ricurdamentu di u timore (differenza di u rangu mediu = 2.571, p> 0.999) cà u gruppu di cellula di casa (Figura 4I)..Tuttavia, ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di pPVT Fos è u ricordu di estinzione (rs = 0.051, p = 0.825) (Figura 4J).Infine, ci era una differenza significativa in l'espressione Fos in pPVT IL afferenti trà i gruppi cù una bona estinzione, una povera estinzione, ricordi di paura, è in e cellule di casa (X2(3) = 12.34 p = 0.006), cusì una bona espressione Fos in IL- era peggiu chè in i gruppi di estinzione (differenza di ranking media = 12.54, p = 0.014) è in a cellula di casa (differenza di ranking media = 12.89, p = 0.049) (Fig. 4K) è significativamente correlated with IL afferents in inside pPVT Trà attivazione è revucazione di l'estinzione, u ricurdamentu di l'estinzione megliu era assuciatu cù una attivazione maiò di sti afferenti IL (rs = -0.438, p = 0.047) (Figura 4L).
L'attività di Fos hè stata aumentata in afferenti IL di u thalamus paraventricular posteriore (PVT) in i rati, chì mostrava una bona regressione.(A) Ùn ci era micca differenze significative trà i gruppi in l'espressione Fos in aPVT.(B) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos è u richiamo di l'estinzione in aPVT.(C) U gruppu di ricurdamentu di u timore dimustrava l'espressione Fos aumentata in afferenti IL cumparatu cù tutti l'altri gruppi.(D) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in afferenti IL è u ricordu di estinzione in aPVT.(E) Ùn ci era micca differenze significative intergruppu in l'espressione Fos in mPVT.(F) Ùn ci era micca correlazione significativa trà l'espressione Fos è a memoria di estinzione in mPVT.(G) L'espressione di Fos in cellule IL afferenti in mPVT ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(H) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos in afferenti IL è u richiamo di estinzione in mPVT.(I) Un gruppu ben extintu, ma nisun altru gruppu, hà dimustratu l'attività Fos aumentata in pPVT cumparatu cù u gruppu di cage in casa.(J) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos è u richiamo di l'estinzione in pPVT.(K) U bonu gruppu di estinzione hà dimustratu l'espressione Fos aumentata in e cellule afferenti IL paragunatu à u gruppu d'estinzione debule è u gruppu di cellule di casa.(L) Ci hè una correlazione significativa trà l'espressione Fos in l'afferenti IL è u ricurdamentu di l'estinzione, cusì un bon ricordu di estinzione hè assuciatu cù una espressione Fos più grande in afferenti IL.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media. * p < 0,05, ** p < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01. *p < 0,05, ** p < 0,01. *p < 0,05, ** p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. * p < 0,05, ** p < 0,01.
L'attività Fos glubale è specifica di a proiezione di IL in aCLA è mCLA di i rati hè stata poi analizzata in tutti i gruppi. Ci era una differenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u timore di ricurdà è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in l'aCLA (X2 (3) = 8.455, p = 0.036) cusì chì u gruppu di ricurdamentu di u timore (Mean Rank Diff. = 14.50, p = 0.049), ma nè i poveri (Mean Rank Diff. = 10.21, p = 0.373) nè boni estinzioni (Mean Rank Diff. = 4.607, p> 0.999) gruppi, mostravanu più espressioni Fos cà u gruppu di cage in casa ( Fig. 5A). Ci era una differenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u timore di ricurdà è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in l'aCLA (X2 (3) = 8.455, p = 0.036) cusì chì u gruppu di ricurdamentu di u timore (Mean Rank Diff. = 14.50, p = 0.049), ma nè i poveri (Mean Rank Diff. = 10.21, p = 0.373) nè boni estinzioni (Mean Rank Diff. = 4.607, p> 0.999) gruppi, mostravanu più espressioni Fos cà u gruppu di cage in casa ( Fig. 5A). Между aгруппами спаминием, погашениеа и клеткасни иомашниеанана ркица в эксашнинаня ркеница в эксашнинаня ркюдасинаня рабкица в экеница в эксашнинана ркеница в эксашнинаня ркюдасинаси эксашнинана ркеница в эксашнинаня ркюдасинася ркюдасанаси экеница в эксашнинана ркеница в эксашнинаня ркюдасинася 试ицаси кCI 2 (3) = 8.455, p = 0,036), Так что ггрупоминананананананананананананананананананананаговое рангое разне рае ровое рангкое = 14,50, p = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим выенираним выениря ца = 4,607, p > 0,999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетксии 5А). Ci era una differenza significativa in l'espressione di aCLA Fos trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cellule di casa (X2(3) = 8.455, p = 0.036), cusì chì u gruppu di ricurdamentu di u timore (differenza di gradu media = 14.50, p). = 0.049), ma nè u poviru (differenza di ranking media = 10.21, p = 0.373) nè u gruppu di estinzione bona (differenza di ranking mediu = 4.607, p> 0.999) hà mostratu più spressione Fos cà u gruppu di cellula di casa (Fig. .5A) . aCLA 中Fos 表达的良好消退、消退差、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着在显着在显着在显着在显着差 (5) = 8 = 2 (，3)因此恐惧回忆组(Mean Rank Diff. = 14,50，p = 0.049），但无论是差（平均秩差= 10.21，p = 0.373）还是良好灭绝（平均秩差（平均秩，，，，，9，，90.都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图5A) 。 Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 傮 差异异 (x2 (3) = 8,455, p = 0,036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (media Rank Diff. = 14.50 ， P = P = P = P = P = 14. 0.049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10.21 ， p = 缉 绽 （ 0.平均 秩差 秩差 = 4,607 ， p> 0.999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим угашением, плохим угашеница между группами с хорошим леткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее рале, p. 1, p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) è с хорошим вымирание разница рангов = 0,373 ,607, p > 0,999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Ci era una differenza significativa trà una bona estinzione, una povera estinzione, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa in l'espressione di aCLA Fos (X2(3) = 8.455, p = 0.036), cusì u timore di u gruppu di ricurdamentu (differenza di gradu media = 14.50), p = 0.049. ), ma i gruppi cù poveru (differenza di ranking mediu = 10,21, p = 0,373) è di boni estinzioni (diffferenza di classificazione media = 4,607, p> 0,999) dimustranu l'espressione Fos più altu ch'è u gruppu di cellula in casa (Fig. 5A). .Ùn ci era micca correlazione significativa trà l'espressione globale di Fos in (rs = 0.036, p = 0.876) (Figura 5B) o l'espressione di Fos in cellule afferenti IL aCLA (rs = -0.282, p = 0.215) è l'estinzione (Figura 5B)..5D), ùn ci era ancu una diferenza significativa trà a bona estinzione, l'estinzione povera, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in aCLA IL afferents (X2 (3) = 6.722, p = 0.081) (Figura 5C)..). In seguitu, ci era una differenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u mCLA (X2 (3) = 10.12, p = 0.018) cusì chì u gruppu di estinzione bona (Mean Rank Diff) . = 12.93, p = 0.038), ma nè l'estinzione povera (Mean Rank Diff. = 5.143, p> 0.999) nè i gruppi di ricurdamentu di paura (Mean Rank Diff. = 14.00, p = 0.063) anu mostratu significativamente più espressione Fos in u mCLA. relative à u gruppu cage in casa (Fig. 5E). In seguitu, ci era una differenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u mCLA (X2 (3) = 10.12, p = 0.018) cusì chì u gruppu di estinzione bona (Mean Rank Diff) . = 12.93, p = 0.038), ma nè l'estinzione povera (Mean Rank Diff. = 5.143, p> 0.999) nè i gruppi di ricurdamentu di paura (Mean Rank Diff. = 14.00, p = 0.063) anu mostratu significativamente più espressione Fos in u mCLA. relative à u gruppu cage in casa (Fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плоением, плоенимим, плоенимим, плошимими о страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что групрессии страхе (3) = 0,018, так что групрессии зница рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, p. раха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos в mCLA. Ci era tandu una diferenza significativa trà a bona estinzione, l'estinzione povera, i ricordi di paura è i gruppi di cellule di casa in l'espressione mCLA Fos (X2(3) = 10.12, p = 0.018), cusì chì u gruppu d'estinzione bona (rank diffarenza media = 12.93, p). = 0.038), ma nè i gruppi di l'estinzione poveri (differenza di gradu media = 5.143, p> 0.999) nè i gruppi di ricurdamentu di u timore (differenza di classificazione media = 14.00, p = 0.063) anu mostratu espressione Fos significativamente più grande in mCLA.paragunatu à u gruppu di cage in casa (Figura 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回 忮 囄 绹 组显着 差异 （x2 （3） = 10,12 ， p = 0,018） ， 良好 （（（（（（ （（（ Difficile di classificazione media.= 12.93, p = 0.038)，但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5.143，p > 0.999）和恐惧回忆0.均秩差= 0.999）和恐惧回忆0.秹回忆0. ，p = 0,063）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 mcla 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， 弱 弌 平 （ 9,9均 秩差 = 14,00 ， p = 0,063） 未 显示 出 更 多 的fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хороеш группой с хорошалась им угасанием, группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018, горашней клеткой) угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средня рангов = разна, го 9, 3, 9, 9 ни группа отзыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) показали лучшую экспрессию Много Fos по сравнению с группой с домашней клетсуй клетсуй). Inoltre, ci era una diferenza significativa in l'espressione Fos in mCLA trà u gruppu di estinzione bona, u gruppu di estinzione poviru, u gruppu di feedback di u timore è u gruppu di cellula di casa (X2 (3) = 10.12, p = 0.018), cusì, u bonu. estinzione (differenza di ranking media = 12.93, p = 0.038), ma in mCLA nè estinzione debule (differenza di ranking media = 5.143, p> 0.999) nè u gruppu di ricurdamentu di timore (differenza di ranking media = 14.00, p = 0.999) = 0.063 hà mostratu megliu. Espressione Multi Fos paragunata à u gruppu di cellule di casa (Figura 5E).In ogni casu, l'espressione globale di Fos in mCLA (rs = 0.321, p = 0.156) (Fig. 5F) o in afferenti IL mCLA cells (rs = -0.121, p = 0.602) è l'extinction recall (Fig. 5H), nisuna differenza significativa trà gruppi cù una bona estinzione, una cattiva estinzione, un ricordu di paura, è una cellula di casa per l'espressione Fos in cellule afferenti IL mCLA (X2 (3) = 4.923, p = 0.178) (Figura 5G).
L'attività di Fos hè stata elevata in a mità di u claustru in i rati cù una bona memoria di estinzione.(A) U gruppu di ricurdamentu di u timore, ma micca l'altri gruppi, hà dimustratu l'attività Fos aumentata cumparatu cù u gruppu di cellula di casa in aCLA.(B) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in aCLA è u ricordu di estinzione.(C) L'espressione di Fos in cellule aCLA afferenti IL non differiva significativamente tra i gruppi.(D) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in afferenti IL è u ricordu di estinzione in aCLA.(E) U gruppu bè extintu, ma micca l'altri gruppi, hà dimustratu una crescita di l'attività Fos in mCLA cumparatu cù u gruppu di cellule di casa.(F) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos è u ricordu di estinzione in mCLA.(G) L'espressione di Fos in cellule afferenti IL mCLA ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(H) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in afferenti IL è u ricordu di estinzione in mCLA.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media. * p < 0,05. * p < 0,05. *r < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. * p < 0,05.
Allora, l'attività Fos glubale è specifica di proiezione IL in mBLA è pBLA hè stata analizata in tutti i gruppi di ratti.Ùn ci era micca una differenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di paura è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in mBLA (X2 (3) = 0.944, p = 0.815) (Figura 6A).Ùn ci era ancu nisuna differenza significativa trà i gruppi cù una bona regressione, una regressione povera, un ricordu di paura, è l'espressione Fos di e cellule di casa in cellule afferenti IL mBLA (X2 (3) = 0.518, p = 0.915) (Figura 6C).Inoltre, ùn ci era micca correlazione significativa trà l'espressione globale di Fos in mBLA (rs = 0.126, p = 0.588) (Figura 6B) è l'espressione di Fos in cellule afferenti IL mBLA (rs = 0.200, p = 0.385) (rs = 0.200, p). = 0,385).p = 0,385).Figura 6D) è ricurdamentu di l'estinzione.Ùn ci era ancu una diferenza significativa in a bona estinzione, l'estinzione povera, a memoria di teme, è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in pBLA (X2 (3) = 4.246, p = 0.236) (Fig. 6E), è ùn ci era ancu una diferenza significativa. in pBLA Bonu.l'estinzione, l'estinzione povera, u ricordu di paura, è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in cellule afferenti IL (X2 (3) = 1.954, p = 0.582) (Figura 6G).Infine, l'espressione globale di Fos in pBLA (rs = 0.070, p = 0.762) (Fig. 6F) è l'espressione Fos in pBLA IL cells afferent (rs = 0.122, p = 0.597) è l'extinction recall (Fig. 6H).
E differenzi individuali in a ripruduzzione di l'estinzione ùn sò micca stati mappati à e differenze in l'espressione Fos in l'amigdala basolaterale.(A) Ùn ci era micca differenze significative intergruppu in l'espressione Fos in mBLA.(B) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos è u ricordu di estinzione in mBLA.(C) L'espressione di Fos in cellule afferenti IL mBLA ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(D) Ùn ci era micca correlazione significativa trà l'espressione di Fos in cellule afferenti IL è u ricordu di estinzione in mBLA.(E) Ùn ci era micca differenze significative intergruppu in l'espressione Fos in pBLA.(F) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos è u richiamo di estinzione in pBLA.(G) L'espressione di Fos in cellule IL pBLA afferenti ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(H) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in cellule afferenti IL è u ricordu di estinzione in pBLA.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media.
Infine, l'attività di Fos glubale è specificu di proiezione IL hè stata analizata in mvHPC è pvHPC in tutti i rati. Ci era una diferenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u mvHPC (X2 (3) = 8.056, p = 0.045) cusì chì a bona estinzione (Mean Rank Diff. = 13.29). , p = 0.031), ma nè l'estinzione povera (Mean Rank Diff. = 6.857, p> 0.999) nè u timore di ricurdà (Mean Rank Diff. = 8.000, p = 0.864) i gruppi anu mostratu più spressione Fos cà u gruppu di cage in casa (Fig. 7A). Ci era una diferenza significativa trà l'estinzione bona, l'estinzione povera, u ricordu di timore è i gruppi di cage in casa in l'espressione Fos in u mvHPC (X2 (3) = 8.056, p = 0.045) cusì chì a bona estinzione (Mean Rank Diff. = 13.29). , p = 0.031), ma nè l'estinzione povera (Mean Rank Diff. = 6.857, p> 0.999) nè u timore di ricurdà (Mean Rank Diff. = 8.000, p = 0.864) i gruppi anu mostratu più spressione Fos cà u gruppu di cage in casa (Fig. 7A). Между aГруппами спамиум, погрошием, потраниеа и экица в экюдашнинанасни ркюдашнинанасни ркюдашнинанасни ркюдашнинанасни ркюдашнинанась икюдкасина ркица в экуницилана ркеница в экеница в экеница в экеницинана Fos в Mvhpc (X2 (3) = 8.056, p = 3.045), Так что хорошее (сгрошее (средаяя рангояя разница = P = 0,031), но ни в группах с плохим угасанием (средняя ранговая разница = 6,857, p > 0,999), ни в средняя ранговая разница едняя ранговая разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (рис. 7А). Ci era una differenza significativa in l'espressione di mvHPC Fos trà i gruppi cù una bona estinzione, una povera estinzione, un ricordu di paura è e cellule di casa (X2(3) = 8.056, p = 0.045), cusì bona estinzione (differenza di ranking media = 13.29), p = 0.031), ma nè in u gruppu di l'estinzione poveru (differenza di gradu media = 6.857, p> 0.999) nè in u gruppu di ricurdà di paura (differenza di classificazione media = 8.000, p = 0.864) era l'espressione Fos più altu ch'è in u gruppu di casa.cellula (Fig. 7A). mvHPC 中Fos 表达的良好消退、不良消退、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着在显存在显着 ( 8.0, 8.0, 8.0, 8.0 45），因此良好消退（平均秩差= 13,29） ，p = 0,031 ），但无论是弱消退（平均秩差= 6.857，p > 0.999）还是恐惧回忆（平均均秩差= 8.，廷040.，8.，，， 040.都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）。 mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 存在 存在 显睼 显2 56, p = 0,045） ， 良好 （（平均 秩差 秩差 = 13,29） p = 0,031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6,857 ， p> 0,999） 还是 恐惧 （秩差 幧0. p = 0,864） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 ））））））））））））））) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страхание страха» и «прахание страха» и «плорошо» ессии Fos в mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) è, следовательно, хорошая регрессия (средня разница разница = разница 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и восание разница рангов = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Ci era una diferenza significativa trà u bonu, u cattivu, u timore di ricurdà, è i gruppi di cellule di casa per l'espressione Fos in mvHPC (X2(3) = 8.056, p = 0.045) è dunque una bona regressione (differenza di ranking media = 13.29), p = 0.031), ma i gruppi cù l'estinzione debbuli (differenza di rango mediu = 6.857, p> 0.999) è ricordi di paura (differenza di rango mediu = 8.000, p = 0.864) dimustranu l'espressione Fos più altu ch'è u gruppu in cage in casa (Fig. 2).7A).Tuttavia, ùn ci era micca una diferenza significativa (X2 (3) = 4.893, p = 0.180) (Figura 7C).Inoltre, ùn ci era micca correlazione significativa trà l'espressione globale di Fos in mvHPC (rs = -0.233, p = 0.309) (Figura 7B) è l'espressione Fos in e cellule IL afferenti mvHPC (rs = 0.056, p = 0.810) (Figura 7D).è un rapportu nantu à a sparizione.Inoltre, ùn ci era micca una differenza significativa trà una bona estinzione, una povera estinzione, u timore di ricurdà è i gruppi di cellule di casa in l'espressione Fos in pvHPC (X2 (3) = 3.623, p = 0.353) (Figura 7E), è ùn ci era micca differenze significative.diffarenza in a bona regressione di l'espressione Fos in pvHPC cells IL afferent, a regressione povira, a memoria di teme, è i gruppi di cellula in casa (X2 (3) = 3.871, p = 0.276) (Fig. 7G).Infine, ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione globale di pvHPC Fos (rs = -0.127, p = 0.584) (Figura 7F) è l'espressione Fos in cellule pvHPC IL-afferenti (rs = 0.176, p = 0.447) è u richiamo di estinzione (Figura 7F). ).7H).
L'espressione di Fos hè elevata in l'ippocampu ventrale di i rati, chì indica una bona estinzione di memoria.(A) U gruppu bè extintu, ma micca l'altri gruppi, hà dimustratu l'espressione aumentata di Fos in mvHPC cumparatu cù u gruppu di cellule di casa.(B) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos è u richiamo di l'estinzione in mvPHC.(C) L'espressione di Fos in e cellule IL afferenti mvHPC ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(D) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in afferenti IL è u ricordu di estinzione in mvHPC.(E) Ùn ci era micca differenze significative trà i gruppi in l'espressione Fos in pvHPC.(F) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione Fos è u richiamo di l'estinzione in pvHPC.(G) L'espressione di Fos in e cellule IL afferenti pVHPC ùn differisce micca significativamente trà i gruppi.(H) Ùn ci era micca una correlazione significativa trà l'espressione di Fos in afferenti IL è u ricordu di estinzione in pvHPC.E barre d'errore rapprisentanu a deviazione standard di a media. * p < 0,05. * p < 0,05. *r < 0,05. * p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *r < 0,05. * p < 0,05.U nostru analisi primariu per tutte e regioni hà dimustratu paraguni à trè livelli longu l'assi anteroposteriore, ancu s'è avemu ancu analizatu ogni regione chì hà colapsatu longu l'assi anteroposterior.I risultati di sti analisi sò presentati in a tavula 1.
Quì avemu pruvatu se e differenze individuali in u ricordu di l'estinzione seranu riflesse in diversi mudelli di attività afferenti in a corteccia limbica inferiore.Per questu scopu, avemu valutatu l'attività di Fos in proiezioni IL da u thalamus paraventricular, claustrum, tonsilla basolaterale è ippocampus ventrale dopu a ripetizione di l'estinzione.In e cellule chì prughjettanu IL, avemu trovu attività più altu in a regione posteriore di PVT in i rati chì mostravanu un bonu ricurdamentu di l'estinzione cumparatu cù i rati cù una scarsa estinzione.Ùn ci era micca differenze in l'afferenti di IL da u nucleu clavicular, l'ippocampu ventrale o l'amigdala basolaterale.In più di e cellule chì prughjettanu IL, l'attività neurale aumentata hè stata osservata in spazii selezziunati di u claustrum di u ratu è l'ippocampu ventrale cù una bona risuluzione.I nostri risultati indicanu chì a memoria di l'estinzione di successu hè urganizata da proiezioni PVT specifiche à e cellule IL è non-IL-targeting in u claustrum è l'ippocampu ventrale.
Avemu trovu chì a prediczione di PVT IL era attiva in i rati chì anu dimustratu un bon ricordu di l'estinzione, chì hè coherente cù un studiu recente chì mostra chì PVT hè necessariu per a ricumpensa di l'estinzione.Stu studiu ùn hà micca utilizatu manipulazioni specifiche di a subregione, ma hà dimustratu chì e duie proiezioni PVT nantu à l'amigdala centrale laterale è e proiezioni IL in PVT eranu necessarii per riproduce l'estinzione.I nostri risultati indicanu chì, in più di a catena IL-PVT-CeL, un ingressu post-PVT in IL pò ancu esse necessariu per a ricumpensa di quench.Cusì, risulta chì e cunnessioni IL efferenti è afferenti sò implicati in a ripruduzzione di l'estinzione.Un passu prossimu impurtante hè di determinà ciò chì causa pPVT per signalà a ripruduzzione di l'estinzione à u livellu di u circuitu neurale.In più di a relazione cù IL, studii precedenti di duct-tracking31,32 anu dimustratu chì pPVT riceve input da u grisu periaqueductal ventral (vPAG), chì hè assuciatu à l'apprendimentu di l'estinzione33,34,35,36.Ancu s'è u rolu di vPAG in u ricurdamentu di l'estinzione ùn hè micca statu stabilitu, a prediczione di pPVT da vPAG hè un candidatu attraente per via di a so densità è l'implicazione di e duie regioni in a generazione di evidenza precedente di estinzione di teme.
Un altru aspettu impurtante di i nostri risultati PVT hè chì sò spicializati longu u so assi anteriore-posteriore.Sorprendentemente, l'attività neuronale di a projezzione PVT in IL correlate cù u statu di cumportamentu oppostu, cusì chì l'attività di prughjezzione pre-PVT in IL hè assuciata à u timore di ricurdà, mentre chì a projezzione pPVT hè attiva dopu l'estinzione di ricurdamentu successu (ie, timore).Questa heterogeneità funzionale in u PVT ùn hè micca surprisante datu u travagliu precedente [discussu in 37].Un esempiu impressiunanti di distribuzione funziunale in PVT hè stata recentemente in un studiu chì hà carattarizatu e proprietà di tipi di cellula specifichi in PVT.Stu studiu mostra chì e cellule di dopamina chì esprimenu DRD2 sò principarmenti spressi in pPVT, innervate a corteccia di l'anteriore, è risponde à stimuli aversivi.A seconda populazione di cellula hè principarmenti espressa in aPVT è marca a transizione à un statu di bassu eccitazione fisiologica è innervate a cortezza di i membri inferiori.I nostri risultati ùn si adattanu à stu mudellu, cum'è e cellule aPVT chì prughjettanu IL sò attivi durante u timore di u timore, mentre chì e prughjezzione pPVT sò attive è l'animali mostranu bassi livelli di paura.Ci hè almenu duie spiegazioni pussibuli per l'apparente discrepanza.Prima, i tipi di cellula identificati ùn sò micca situati solu in un situ antero-posteriore di u TVV.Cusì, e cellule pPVT attive chì prughjettanu IL in ratti cù una bona memoria di estinzione ponu appartene à una classa di cellule chì sò più prubabile di esse rilevate in aPVT è signalà una transizione à un statu d'arousal bassu.U stessu pò esse veru per e cellule chì prughjettanu IL in aPVT attivate dopu a memoria di teme.Siconda, studii di traccia precedenti anu identificatu a prisenza di pPVT chì prughjettanu IL3, ancu s'è certi parenu esse derivati ​​​​da cellule chì cuntenenu DRD2, altri tipi di cellule puderanu prughjettà à IL è esse attivati ​​dopu a ripruduzzione successu di quenching.
Ancu s'ellu u scopu di stu studiu era di identificà e differenze trà i ratti chì mostranu diversi fenotipi di estinzione, sti esperimenti anu revelatu ancu novi dati ligati à i meccanismi di memoria di paura.Curiosamente, avemu truvatu l'attività di Fos aumentata à u CLA anteriore in ratti cù memoria di paura.
A clavicula hè posizionata cum'è u centru di a cumunicazione corticale è hè implicata in prucessi chì varienu da l'integrazione sensoriale à l'attenzione è u sonnu40,41,42,43.Ci hè una evidenza limitata nantu à cumu u claustrum hè implicatu in u cundizzioni di u timore o l'espressione di u timore, in ogni modu, a ricerca prima hà dimustratu chì l'espressione di u timore contextuale hè implicatu in l'attività Fos in u claustrum.Recentemente hè statu infurmatu chì l'inhibizione di e pruiezioni di atresia à a corteccia entorrinale durante u cundizionamentu di u timore contextuale impedisce a furmazione di memoria à longu andà, ancu s'è a so necessità di espressione di paura ùn hè micca stata pruvata.In u stessu studiu, l'attivazione di Fos aumentata hè stata osservata quandu l'animali sò stati esposti à un novu ambiente cumparatu cù i topi esposti à un ambiente familiar.Cù questu in mente, l'attivazione CLA chì rappurtamu quì pò esse dovuta à l'esposizione à a nova camera durante a prova, piuttostu cà a paura di ricurdà stessu.Per caratterizà più precisamente a funzione di i chjusi in u timore è l'elaborazione di a situazione, i studii futuri anu da utilizà a manipulazione di serratura mirata.
Ancu u travagliu precedente hà dimustratu chì u PVT hè assuciatu cù l'espressione di memoria di paura,45,46,47 ùn avemu micca osservatu alcunu cambiamentu in l'espressione di Fos totale in i rati quandu anu ricurdatu u timore 48 ore dopu à u cundizzioni.Sta diffarenza pò esse spiegata da parechji fatturi, cumpresu u travagliu precedente chì prova u timore di cues discreti in u stessu cuntestu in u quale u cundizionamentu hè accadutu, mentri in u nostru esperimentu, a prova hè stata fatta in una nova stanza.Inoltre, avemu eutanasiatu i nostri animali 60 minuti dopu a prova, mentre chì u travagliu precedente hà utilizatu un puntu di tempu di 90 minuti.Infine, in studii precedenti, a prova hè stata realizata in una stanza induve l'animali puderanu risponde cù l'appetite, mentri in u nostru travagliu, i rati sò stati pruvati senza una risposta di l'appetite.Mentre chì questu permette un certu gradu di inibizione cundizionata, ci hè evidenza chì permette à l'animali di inibisce a pressione per ottene l'alimentu mentre teste s'ellu teme s'ellu ci hè un cunflittu motivazionale (vale à dì, timore versus recompensa), chì hè un fattore stimulanti chjave.participazione PVT48, 49. .
L'amigdala basolaterale hè cunnisciuta per esse implicata in l'acquistu di l'estinzione di u timore50,51 è ci hè evidenza chì e prughjezzione BLA à IL sò ancu implicati in stu prucessu23.Tuttavia, ùn hè micca chjaru se u BLA è e so cunnessione sò implicati in u ritornu di l'estinzione.Studi di imaging23,28 anu dimustratu una attività BLA aumentata in l'animali chì ricordanu ricordi sbiaditi.Mentre chì u nostru travagliu precedente ùn hà micca dimustratu nisuna differenza in l'attivazione di BLA trà i ratti di estinzione boni è cattivi, i nostri risultati quì suggerenu chì u ricordu di l'estinzione in generale ùn affetta micca BLA o attivazione in predichendu BLA IL.In cunfurmità cù i nostri scuperti, ancu s'è i studii di manipulazione di circuiti suggerenu chì l'inputs IL à u BLA sò impurtanti per l'apprendimentu di l'estinzione, ùn sò micca necessarii per l'estinzione.In ogni casu, u rolu di u BLA ùn pò micca esse ignoratu cum'è l'evidenza recente suggerisce chì certi tipi di cellule in u BLA sò necessarii per riproduce l'estinzione.
In particulare, u ricordu di u timore ùn hà micca risultatu in l'attivazione di Fos in u BLA, cum'è studii previ di lesioni, droghe è imaging anu implicatu sta zona in l'espressione di teme è / o ricunsolidazione di teme dopu a ricuperazione54,55,56,57.I dati presentati quì combinanu i subnucleus basali è laterali di l'amigdala, è i dati previ suggerenu chì l'espressione di timore guida l'attività di Fos in a parte dorsale di u nucleu laterale.Avemu analizatu i dati sottostanti è laterali per separatamente, ma ùn ci era nisuna differenza in ogni casu (dati micca mostrati) è e duie aree s'hè colapsatu in e dati chì avemu prisentatu quì.Ùn avemu micca analizatu i subregioni di l'amigdala laterale, cusì cambiamenti specifichi in questa zona ponu esse mascherati.Un'altra pussibilità di nisun cambiamentu in l'attività Fos in BLA hè dovutu à u timing di i ricordi di teme paragunatu à u cundizzioni.Qualchidunu travagliu precedente hà dimustratu chì a cuntribuzione di BLA à l'espressione di timore diminuite cù u tempu dopu à u cundizzioni, cusì chì l'espressione hè dipendente da BLA à 24 ore post conditioning ma indipindente à 7 ghjorni (ref. 45 ma vede 58).hè accadutu 48 ore dopu à a furmazione, facendu a mancanza di cambiamentu in l'attività di Fos à questu puntu di tempu prubabilmente riflette cambiamenti dipendente di u tempu in a participazione BLA in l'espressione di paura.
Infine, truvamu evidenza chì a memoria di l'estinzione successu hè assuciata cù l'ippocampu ventrale.Questu hè caratteristicu di vHPC "intermediate" cum'è u stessu mudellu ùn hè micca vistu in a regione posteriore.In cunfurmità cù u travagliu precedente, ùn avemu micca truvatu cambiamenti in l'attivazione di Fos in afferenti vHPC IL.Ci hè una evidenza sustanziale chì vHPC28,60,61 hè necessariu per l'actualizazione di u timore quandu CS si trova fora di u cuntestu in u quale si fading, è chì questu dipende almenu in parte da l'entrata di vHPC in IL13.Basatu nantu à questi risultati precedenti, s'aspittavamu chì un poveru fading sia assuciatu cù l'attività IL predisposta aumentata di vHPC.Tuttavia, questu ùn era micca u casu postu chì ùn ci era micca differenza in l'attività Fos in vHPC retrogradu-projected IL-projected o cellule senza etichetta in vHPCs.Questu suggerisce chì l'incapacità di ricurdà u fading in u cuntestu di u fading pò attivà un mecanismu diversu da u timore di rinnuvamentu.
Hè impurtante di nutà alcune di e limitazioni inerenti di u disignu è l'analisi è cumu affettanu e nostre cunclusioni.Prima, avemu divisu l'animali in terzu superiore è inferiore, è i topi in "boni" è "mali" basatu nantu à i punteggi di ricurdamentu di l'estinzione.Questu hè fattu per evità schemi di gruppu chì dividenu l'animali in gruppi separati da a mità di a distribuzione, o schemi di gruppu chì escludenu l'animali da a mità di a distribuzione, cum'è a separazione per mediana o paraguni di i terzi superiori è inferiori di i rati. .vulemu evità sta situazione perchè a divisione mediana ùn riflette micca a variabilità di e risposti umani à u traumu chì avemu da pruvà à mudificà.Inoltre, mentre paragunendu u terzu superiore è più bassu di i rati ci permette di paragunà gruppi di grandezza simili, questu approcciu ignora l'animali in u centru di distribuzione è ùn riflette micca accuratamente a variabilità di reazzione à a ferita.Mentre u nostru metudu pò soffre di prublemi cù a varianza eterogenea è paragunendu gruppi cù dimensioni di mostra ineguali, cattura ciò chì pruvemu à imite megliu cà i metudi alternativi.
I risultati presentati quì ci aiutanu à capisce megliu cumu e differenze individuali in u ricordu di l'estinzione sò riflesse in e differenze in l'attività di u circuitu neurale.I nostri scuperti ponu esse rilevanti per u disordine di stress post-traumaticu, chì hè cunnisciutu per esse assuciatu cù u timore eccessivu è l'incapacità di eliminà e risposte di paura.Mostremu chì e differenze in u ricordu di l'estinzione sò assuciati cù differenzi in l'attività neurale intrinseca è estrinseca prughjettata nantu à IL.Queste differenze sò state distribuite in diverse regioni longu à l'assi anteroposteriore, mettendu in risaltu ancu l'impurtanza di valutà a funzione cerebrale à u livellu subregionale.I svantaghji di u metudu attuale includenu a pertinenza di u studiu è u focusu nantu à i roditori maschili.A ricerca futura deve determinà i meccanismi neurobiologichi sottumessi à l'apprendimentu di l'estinzione in i roditori femminili è aduprà metudi per fà inferenze causali.
I datasets utilizati è / o analizati in u studiu attuale sò dispunibuli da i rispettivi autori nantu à una dumanda ragionevule.
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